Trong khi nhà Hồ cai trị Đại Ngu, ở phương Bắc, đế quốc Minh – Trung Quốc đã phất lên rất mạnh dưới sự cai trị của Minh Thành Tổ. Minh Thành Tổ nhiều lần bộc lộ ý muốn xâm chiếm Đại Ngu, qua việc cử người do thám, ép vua Hồ Hán Thương phải cắt đất ở biên giới, và chi viện thủy quân cho Chiêm Thành ở phía Nam chống Đại Ngu. Tháng 9 âm lịch năm 1405, vua Hồ Hán Thương chấn chỉnh quân đội, xây dựng thành lũy, đóng cọc trên sông,... để đề phòng quân Minh. Nhà vua còn mời An phủ sứ các lộ về Tây Đô cùng triều đình bàn nên đánh hay hòa. Trong cuộc thảo luận, có người nói đánh, có người như Trấn thủ Bắc Giang Nguyễn Quân muốn tạm hòa, riêng Tả Tướng quốc Hồ Nguyên Trừng phát biểu:[11]

Thượng hoàng Hồ Quý Ly nghe vậy, mới ban thưởng cho ông một hộp trầu bằng vàng. Sử quan đời Lê sơ Ngô Sĩ Liên trong bộ Đại Việt Sử ký Toàn thư dù không đề cao nhà Hồ nhưng cũng phải ca ngợi lời phát biểu của Hồ Nguyên Trừng:[11]

Đánh quân Minh lần thứ nhất

Tháng 4 âm lịch năm 1406, Minh Thành Tổ viện cớ phục ngôi cho Trần Thiêm Bình (tên thật Nguyễn Khang, giả mạo làm con thứ ba của Trần Nghệ Tông), sai Chinh Nam tướng quân Hữu quân đô đốc đồng tri Hàn Quan và Tham tướng đô đốc đồng tri Hoàng Trung mang 10 vạn quân từ Quảng Tây đánh Đại Ngu. Tả Tướng quốc Hồ Nguyên Trừng đem đại quân đón đánh ở ải Lãnh Kinh. Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, quân Đại Ngu thấy địch ít quân nên khinh suất, để bị thảm bại. Bốn đại tướng Đại Ngu là Phạm Nguyên Khôi (nhị vệ đại tướng), Chu Bỉnh Trung (chỉ huy quân Chấn Cương), Trần Huyên Huyên (chỉ huy quân Tam Phụ) và Trần Thái Bộc (chỉ huy quân Tả Thần Dực) đều chết trận. Hồ Nguyên Trừng bỏ thuyền lên bờ, suýt bị quân Minh bắt, có người thấy vậy liền dìu ông xuống thuyền, nhờ vậy ông thoát. Sau tướng Hồ Vấn bất ngờ đem quân Tả Thánh Dực từ Vũ Cao tới, đánh quân Minh thua to. Hoàng Trung đợi đến trống canh hai nửa đêm thì bỏ chạy. Vua Hồ Hán Thương đã sai tướng Hồ Xạ chỉ huy quân Hữu Thánh Dực, tướng Trần Đĩnh chỉ huy quân Thánh Dực Bắc Giang khóa chân địch tại cửa ải Chi Lăng. Quân Minh đành giao nộp Trần Thiêm Bình cho Đại Ngu để được rút về nước. Sau vua Hồ xử lăng trì Trần Thiêm Bình.[11][12]

Đánh quân Minh lần thứ hai

Tháng 9 âm lịch năm 1406, Minh Thành Tổ lại sai Chinh Di phó tướng quân Tân Thành hầu Trương Phụ, Tham tướng Huỳnh Dương bá Trần Húc đem 40 vạn quân đánh ải Pha Lũy, cùng lúc Chinh Di tả phó tướng quân Tây Bình hầu Mộc Thạnh, Tham tướng hữu quân đô đốc đồng tri Phong Thành hầu Lý Bân đem 40 vạn quân đánh ải Phú Lệnh. Quân Minh nhanh chóng vượt qua biên giới. Đến tháng 11, hai cánh quân Minh gặp nhau ở Bạch Hạc, bày doanh trại ở bờ bắc sông Cái đến tận Trú Giang. Hồ Hán Thương sai đại quân đóng đối diện với doanh trại quân Minh, quân ở sông Cái do Hồ Nguyên Trừng chỉ huy, quân ở Trú Giang do Thiêm văn triều chính Hồ Đỗ chỉ huy. Phía ngoài liên kết chiến hạm của thủy quân, trên bờ thì quân bộ đóng.[13] Việc ông lập một phòng tuyến chống giặc bắt đầu bằng cứ điểm then chốt Đa Bang (Ba Vì) kéo dài theo bờ nam sông Đà, sông Hồng cho đến sông Ninh (Nam Hà) rồi lại tiếp tục theo bờ sông Luộc, sông Thái Bình đến Bình Than dài trên 400 km. Hồ Nguyên Trừng cũng sáng tạo ra cách đánh độc đáo: ông cho đúc nhiều dây xích lớn chăng qua những khúc sông hiểm trở, kết hợp với quân mai phục trang bị bằng hỏa lực mạnh. Hồ Nguyên Trừng tổ chức những xưởng đúc súng lớn. Ông đã phát minh, chế tạo ra nhiều loại súng có sức công phá mạnh. Từ việc cải tiến súng, chế thuốc súng, hiểu rõ sức nổ của thuốc đạn Hồ Nguyên Trừng phát minh ra phương pháp đúc súng mới gọi là súng "thần cơ".[2]

Ở Bạch Hạc, Trương Phụ và Mộc Thạnh làm bảng văn kể tội nhà Hồ, hứa hẹn khôi phục nhà Trần. Sau đó quân Minh chia nhau viết lại lời bảng văn này vào nhiều miếng ván gỗ, rồi thả trôi sông. Quân Đại Ngu trông thấy, nhiều người mất niềm tin vào hoàng gia, không còn muốn chiến đấu. Các tướng Mạc Địch, Mạc Thúy, Mạc Viễn và Nguyễn Huân đầu hàng nhà Minh và được trao quan tước. Hồ Nguyên Trừng và các tướng đành cố thủ nơi hiểm trở, đợi quân Minh mỏi mệt rồi mới ra đánh. Tháng 12 âm lịch năm 1406, Mộc Thạnh bàn với Trương Phụ: "Những hàng rào gỗ mà bên địch dựng lên đều sát liền sông, quân ta không thể tiến lên được; chỉ có Đa Bang là nơi đất cát bằng phẳng có thể đóng quân, chỗ ấy tuy thành đất khá cao, bên dưới có mấy tầng hào, nhưng khí giới đánh thành của ta đều đầy đủ, đánh mà chiếm lấy cũng có phần dễ".[14] Trương Phụ nghe theo, ngay đêm đó hạ lệnh cho Đô đốc Hoàng Trung tấn công mặt tây bắc, Đô đốc Trần Tuấn tấn công mặt đông nam. Quân Minh bắc thang mây trèo lên thành. Quân Hồ Nguyên Trừng không đỡ nỗi và lui vào thành. Hôm sau, quân Đại Ngu khoét thành cho voi ra đánh. Quân Minh lấy những bức vẽ hình sư tử trùm lên mình ngựa, lại huy động đại bác bắn voi. Voi chạy vào thành, quân Minh ào lên đuổi thành, tràn vào trong thành. Thành Đa Bang thất thủ, các đơn vị khác của Đại Ngu đóng ven sông cũng tan vỡ. Tả Tướng quốc Hồ Nguyên Trừng thúc quân chạy về Hoàng Giang, bỏ lại Đông Đô trong tay quân Minh. Người Minh vào Đông Đô, đặt quan cai trị, tích trữ lương thực, chiêu tập dân phiêu tán, chuẩn bị đô hộ lâu dài.[14]

Tháng 2 âm lịch năm 1407, Mộc Thạnh biết tin Hồ Nguyên Trừng đã về Hoàng Giang, bèn đưa quân thủy bộ tới sông Mộc Phạm, hạ trại đối diện với quân Trừng ở Hoàng Giang. Ngày 20 tháng 2 âm lịch năm 1407, Hồ Nguyên Trừng đem 300 chiếc thuyền phản công lớn. Quân Minh từ 2 bên bờ sông đánh kẹp lại, Hồ Nguyên Trừng thất trận, chạy về giữ cửa Muộn. Hai vua Hồ đều lui về Tây Đô. Các tướng Hồ Đỗ, Hồ Xạ rời Bình Than qua Thái Bình, Đại Toàn tới cửa Muộn giúp Hồ Nguyên Trừng dựng chiến lũy, chế tạo hỏa khí, thuyền chiến và kêu gọi dân góp tiền, ai làm theo sẽ được gả con gái tôn thất và được thưởng 10 mẫu ruộng. Quân Minh kéo đến đánh cửa Muộn Hải, quân Trừng lại thua phải chạy về cửa biển Đại An. Một số quan lại như Thị trung Trần Nguyên Chỉ, Trung thư lệnh Trần Sư Hiền đầu hàng người Minh.[15]

Ở cửa Đại An, Hồ Nguyên Trừng cho quân dựng chiến lũy, ngày đêm giao chiến dữ dội với địch. Bấy giờ, thời tiết nắng mưa thất thường nên quân Minh bị bệnh tật, tổn thất nhiều. Người Minh thấy đất cửa Muộn Hải ẩm thấp, không ở được lâu, bèn giả vờ rút lui. Tới cửa Hàm Tử, họ lập doanh trại phòng bị rất nghiêm mật. Tả Tướng quốc Hồ Nguyên Trừng sai người đón hai vua từ Tây Đô ra Bắc, rồi tiến quân trở lại Hoàng Giang.[15] Tháng 3 âm lịch, ông và Hồ Đỗ mở trận phản kích lớn dùng 7 vạn quân thủy bộ – nói phao là 21 vạn – từ Hoàng Giang đánh vào cửa Hàm Tử. Ông giao cho Hồ Xạ, Trần Đĩnh chỉ huy cánh quân bộ ở bờ phía nam; Đỗ Nhân Giám, Trần Khắc Trang chỉ huy cánh quân bộ ở bờ bắc; Đỗ Mãn và Hồ Vấn chỉ huy thủy quân, đích thân Hồ Nguyên Trừng và Hồ Đỗ đi cùng cánh quân này. Người Minh ém quân mai phục sẵn, nhân lúc quân Đại Ngu sơ hở, quân thủy bộ Minh ào lên đánh. Quân bộ Đại Ngu bại thê thảm, nhiều người đầu hàng, số khác rơi xuống sông chết đuối. Hồ Nguyên Trừng cùng thuỷ quân chạy thoát, nhưng hầu hết số thuyền tải lương của ông đều bị đánh chìm.[16][15] Sau thảm bại này, ông cùng hai vua đem liêu thuộc theo đường biển chạy vào Thanh Hóa.[15]

Ngày 23 tháng 4 âm lịch, quân Minh rượt tới Lỗi Giang, quân Đại Ngu tan vỡ. Đến ngày 29, quân Minh ào lên đánh cửa biển Điền Canh, quân Đại Ngu tự tan. Cha con vua Hồ chạy vào Nghệ An. Trương Phụ cùng Mộc Thạnh dẫn quân bộ, Liễu Thăng dẫn quân thủy đuổi theo. Ngày 5 tháng 5 âm lịch năm 1407, quân Minh tới Vĩnh Ninh (nay thuộc huyện Kỳ Anh, Hà Tĩnh). Hồ Quý Ly bị bắt ở bãi Chỉ Chỉ, Tả Tướng quốc Trừng bị bắt ở cửa biển Kỳ La. Hôm sau, một nhóm người Việt theo nhà Minh bắt Hồ Hán Thương và Thái tử Nhuế ở núi Cao Vọng (cũng thuộc Kỳ Anh, Hà Tĩnh ngày nay).[16] Tất cả đều bị áp giải về Kim Lăng (Nam Kinh, Trung Quốc). Kể từ đó, nhà Hồ mất, nhà Minh sáp nhập nước Việt làm quận Giao Chỉ. Minh Thành Tổ sau khi hỏi tội cha con Hồ Quý Ly trước triều, đã tha tội cho Hồ Nguyên Trừng và các con nhỏ trong gia đình.[17][18]